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利巴韦林,魔鬼还是天使?
利巴韦林,是一种抗病毒药,属合成核苷类药,对许多DNA和RNA病毒有抑制作用,其机理尚不清楚。美国食品药物管理局(FDA)只许可用于配合长效干扰素治疗丙肝、人类呼吸道融合病毒(RSV),和某些出血热(WHO)的治疗。利巴韦林1970年由ICN制药公司Joseph T. Witkowski合成。FDA明确指出利巴韦林不适合用来治疗流感,并且严格明确适应症,而滥用利巴韦林来治疗各种病毒感染的情况在中国十分普遍。目前广泛应用于病毒性疾病的防治。常用剂型有注射剂、片剂、口服液、气雾剂等。
近年来,关于利巴韦林的临床应用尤其是安全性问题,受到了广泛关注。有的医生认为利巴韦林有滥用趋势,应该加强管控;也有观点认为利巴韦林经济有效,不应摒弃。
利巴韦林为合成的核苷类抗病毒药。体外细胞培养试验表明,利巴韦林对呼吸道合胞病毒(RSV)具有选择性抑制作用。当微生物遗传载体类似于嘌呤RNA的核苷酸时,它会干扰病毒复制所需的RNA的代谢。它究竟如何影响病毒的复制,尚不清楚。
它适用于防治流感、副流感、甲、乙、丙型肝炎、麻疹、腮腺炎、水痘、单纯疱疹、带状疱疹、病毒性眼角膜炎、疱疹性口腔炎、小儿腺病毒肺炎,可能还有抗肿瘤作用。
利巴韦林为广谱抗病毒药,能抑制肌苷酸-5-磷酸脱氢酶,阻断肌苷酸转化为鸟苷酸,从而抑制病毒的RNA和DNA合成,对DNA病毒和RNA病毒均有抑制复制作用。国内临床已证实对流行性出血热有效,尤其对早期病人疗效明显,有降低病死率,减轻肾损害,降低出血倾向,改善全身症状等作用。
利巴韦林被认为是魔鬼,就是因为它的安全性问题。
由于利巴韦林会在红细胞内发生反应,主要严重不良反应是溶血性贫血,这可能会恶化已经存在的心脏疾病。利巴韦林通常会抑制谷胱甘肽,从而损伤红细胞的细胞膜,使氧的红血球细胞裂解。红细胞的逐渐减少,还会导致贫血。贫血现象,可能会通过减少用量来减轻症状。利巴韦林也会有导致畸形的作用。
该品最主要的毒性是溶血性贫血,在口服治疗最初1-2周内出现血红蛋白、红细胞及白细胞下降,其中约10%的病人可能伴随心肺方面的副作用。也可出现网状细胞增多。治疗前后治疗中应频繁检测血红蛋白,有地中海贫血和镰状细胞贫血患者不推荐使用该品,已经报道伴随有贫血的患者服用该品可引起致命或非致命的心肌损害。
生殖毒性也是其最严重的不良反应之一。雄性小鼠给予剂量范围在35-150mg/kg时,可导致明显的生精管萎缩,精子浓度降低和形态异常的精子数量增加。停药后3-6个月,生精能力部分恢复。其它几项毒性试验也提示,成年大鼠经口给予利巴韦林剂量低至16mg/kg时,可引起睾丸操作(生精管萎缩),未进行更低剂量的研究。尚未对雄性动物的生死能力进行研究。不同种属的动物研究已证实利巴韦林有明显的致畸和/或杀胚和1.0mg/kg,结果均已证实有致畸作用。畸形主要发生在颅骨、腭、眼、四肢、颌骨、骨骼和胃肠道,其发生率和严重程序随剂量的递增而增加。胎儿和子代的存活率降低。利巴韦林引起家兔和大鼠胚胎致死的剂量为1mg/kg,其无致畸作用剂量分别为0.1和0.3mg/kg(根据表面积推算,分别相当于人等效剂量0.015和0.04mg/kg)。
大鼠经掺食给予利巴韦林剂量为16-200mg/kg长期研究结果提示,利巴韦林可能诱发良性乳房、胰管、垂体和肾上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24个月的初步致癌试验并非最终结果,但这试验证实,给予利巴韦林剂量分别为20-75和10—40 mg/kg,小鼠和大鼠分别出现的血管损伤和视黄醛还原酶变性与利巴韦林长期给药有关。
世界卫生组织(WHO)药品不良反应数据库中,有关利巴韦林的不良反应报告共 8600 余例(截止 2006 年),涉及不良反应 26000 余例次(1 例可出现多种不良反应);不良反应表现有胎儿异常、畸形、肿瘤、溶血性贫血等。
利巴韦林为广谱抗病毒药物,因此很多病毒性疾病都以此为理由用药,但其药品说明书适应证主要是呼吸道合胞病毒(RSV)引起的疾病。FDA 利巴韦林吸入液(Virazole®,USP)说明书也指出,只有重症呼吸道合胞病毒下呼吸道感染才应该用 Virazole 治疗。
对于利巴韦林的使用,应该合理看待,不能盲目滥用。应严格按说明书和权威指南使用利巴韦林,准确把握药物适应证,超说明书用药应履行正规审批程序。在治疗开始前、治疗期间和停药后至少六个月,服用本品的男性和女性均应避孕;孕妇及其伴侣均应禁用利巴韦林;不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。
有胰腺炎症或明确有胰腺炎、有心脏病史或明显的心脏病症状患者不可使用利巴韦林;有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者、肌酐清除率<50 ml/min 的患者、老年患者不推荐使用利巴韦林;严重贫血患者、肝肾功能异常者慎用利巴韦林。如果使用利巴韦林出现任何不适症状,应立即停药并给予相应治疗。
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