春节过后，新冠疫情突然在国内“消失”了。近日，流感更已经取代新冠，成为公众最关心的疾病。
在对新冠病毒感染实施“乙类乙管”的当下，世界范围内共有50多种新冠疫苗获批，还有数百种疫苗处于临床试验阶段，市场竞争极为激烈[1]。
在医学界，有关新冠的讨论与争辩也未结束。新冠病毒会发生怎样的变异？疫情是否还会卷土重来？还要不要打疫苗？二价疫苗是否更有效？围绕种种话题，各大医学顶刊接连发文，列数据、摆观点，唇枪笔战，热闹非凡。
“过气”的新冠疫苗，仍在不断升级
北京时间3月2日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了中国科学院微生物研究所高福院士团队研发的蛋白亚单位新冠疫苗ZF2001更新版——异型嵌合RBD二聚体（delta-BA.1 RBD和delta-BA.2 RBD）疫苗（二价疫苗）小鼠实验数据。结果显示，相对于原始毒株同源二聚体、原始毒株-beta异源二聚体，升级后的二价疫苗对近期流行的BF.7、BQ.1、BQ.1.1和XBB毒株具有更强的中和活性。
除了二价疫苗的动物实验结果外，该文章还介绍了现行的三种国产疫苗接种方案对不同新冠毒株的中和活性。研究共纳入54例受试者，年龄范围为18岁~59岁，分为三组，分别接种三剂ZF2001疫苗（ZF2001组）、三剂灭活疫苗（灭活疫苗组）或者两剂灭活疫苗+一剂ZF2001加强针（异源加强组）。
研究者提取受试者血清样本，进行假病毒中和实验。遗憾的是，近期流行的奥密克戎变异亚株（尤其是BQ.1、BQ.1.1和XBB）对这三种疫苗接种方案诱导产生的体液免疫都具有很强的抵抗力。因此，研究者呼吁，为了更好保护人群、控制疫情，有必要对现有的新冠疫苗进行“更新换代”。
高福院士团队对ZF2001疫苗中的同型RBD二聚体免疫原进行改造升级，设计出了两种新的异型嵌合RBD二聚体用于候选疫苗，分别为delta-BA.1 RBD和delta-BA.2 RBD。在动物实验里，它们对多种新冠变异毒株产生了广泛应答，诱导产生的抗体对早期流行毒株和奥密克戎亚变异株的中和作用相似。
在该实验中，研究者还对BA.2 RBD同源二聚体的中和能力进行了评估，从已公开的数据来看，BA.2单价疫苗针对BQ.1和BQ.1.1的中和GMT约为103；针对XBB的中和活性为393，与两种候选二价疫苗水平相当。
研究者称，两种候选二价疫苗“对新出现的奥密克戎亚变异株具有很强的中和活性”。目前他们正对delta-BA.1 RBD二聚体疫苗（ZF2202）的临床数据进行分析。
人和小鼠血清样本中，疫苗诱导产生的抗SARS-CoV-2变异株中和抗体（图源：NEJM）
翌日，NEJM又发布了一项辉瑞二价BA.4-BA.5 mRNA疫苗诱导人血清产生抗体对新型奥密克戎亚变异株的中和活性实验，其结果显示，无论受试者既往是否有新冠感染史，使用二价疫苗作为第四次加强剂后，血清抗体对BA.4.6、BQ.1.1、XBB.1、BA2.75.2等变异株的中和能力都强于使用原始单价mRNA疫苗的受试者，表明二价疫苗比原始疫苗更具免疫原性，对新型奥密克戎亚变异株的反应更加广泛。研究者认为，这些数据“支持当前二价疫苗的使用”[3]。
二价疫苗是否应大范围推广？FDA专家吵起来了
在国外，二价疫苗研发、上市、推广的步伐早于国内，但针对二价疫苗的防护力与适用人群等问题的争议也一直持续至今，目前仍然未有定论。就在高福院士团队发布二价疫苗动物实验数据的前一天，NEJM还刊出了FDA主任和FDA负责疫苗审批的生物制品评价与研究中心（CBER）主任的来信，对今年年初其同事——FDA疫苗及相关生物制品咨询委员会成员Paul Offit发布的“警示”做出反驳[4]。他们讨论的议题，正是眼下新冠疫苗中的当红炸子鸡——“二价疫苗”。
Paul Offit曾表示，二价疫苗加强剂仅应在“老年人、因患多种合并症而重症风险高的人群以及免疫功能低下人群”中推广，旗帜鲜明地反对健康年轻人接种新冠加强剂。他的观点主要基于哥伦比亚大学医学院何大一团队与哈佛医学院附属Beth Israel Deaconess医学中心Dan Barouch团队的两项研究。这两项研究均表明，二价疫苗加强剂并未产生比单价疫苗加强剂更强的中和抗体应答。
而在来信中，两位FDA主任称，Paul Offit忽略了一些“关键证据”。他们指出，Davis-Gardner及其同事的一项研究表明，二价加强剂对新变异株（包括BQ.1.1和XBB）的免疫原性高于单价加强剂。此外，还有几项研究表明，二价加强剂在临床上可有效降低各年龄段的有症状新冠感染的发病率、住院率和死亡率，包括接种过疫苗的18~49岁人群。加上疫苗的良好安全性，这些证据均支持，二价加强剂应“作为一项重要的公共卫生干预措施”，在更大范围的普通人群里进行推广。
对于同行的反驳，Paul Offit回应称，虽然在Davis-Gardner等开展的研究中，二价疫苗诱导产生的抗BA.1.1和XBB.1中和抗体水平分别是单价加强剂的1.5倍和2.6倍，但这些增幅“不太可能具有临床意义”。另外，鉴于二价加强剂对住院的防护力仅限于65岁以上的老年人，他仍然坚持自己的观点，认为二价加强剂的目标人群应该是老年人、免疫功能低下者、孕妇等住院风险高的群体。
除了疫苗类型、接种人群外，疫苗接种时机也是备受FDA关注的焦点。2月，FDA发布“简化新冠疫苗接种的最新提议”，称未来或像流感疫苗那样，每年更新一次新冠疫苗并推广接种。据报道，FDA将于今年五六月间开会，就前述建议投票表决，以决定具体执行方式（新冠疫苗“一年一针”尚有争议，中国要跟进吗？）。
然而，官方对疫苗接种的模棱两可和偶尔的自相矛盾引发了部分临床工作者及科研工作者的担忧。3月2日，《柳叶刀》在线发文，介绍了新冠疫情爆发后在美国愈演愈烈的反疫苗行动[5]。作者指出，政府当局发布的新冠疫苗接种指导往往是“多变的（variable）”、“难以解释的（difficult-to-interpret）”。相对而言，反疫苗行动者的言论虽然包含大量虚假信息和刻意误导，但因其诉求直接了当，能有效吸引公众注意力，煽动公众情绪。这无疑为政府疫苗政策的推行带来了一定挑战。
推进新冠疫苗迭代升级仍是全球共识
虽然疫苗如何接种还存在大量争议，但新变异株疫苗研发的紧迫性与必要性，却仍然得到了一致认同。2月，WHO更新了新冠变异株疫苗的良好实践声明[7]。在该声明中，WHO指出，为了应对未来新冠的不断变异，甚至其他冠状病毒的流行风险，“目前迫切需要”广谱新冠疫苗和广谱冠状病毒疫苗，以及能更有效防护感染及病毒传播的疫苗。
无论是单价疫苗，还是二价疫苗，始终面临着先有变异、后有疫苗，也就是疫苗更新相对于病毒变异总是“落后一步”的窘境。为解决这一难题，一些科学家另辟蹊径，开始研制“下一代”疫苗，希望其效力不仅可以覆盖未来的新冠病毒变异株，甚至包括其他冠状病毒。
如美国有几个研究团队正在研发“马赛克”疫苗，即在纳米颗粒上装置新冠病毒和同一家族的冠状病毒的多个RBD，以供B细胞识别，产生“丰富的抗体”。还有生物公司放弃了刺突蛋白这一经典免疫原，转向其他在不同病毒变异株里差异更小的病毒蛋白质，并通过三期临床试验证实了其安全性及有效性。自复制RNA疫苗、纳米颗粒蛋白疫苗、鼻腔吸入式疫苗等新型疫苗的研发同样如火如荼。
在国内，全国新型冠状病毒感染疫情最新情况显示，自2022年12月1日至2023年3月2日，全国共报送20551例本土病例新冠病毒基因组有效序列，共发现本土重点关注变异株30例[7]。
3月5日上午，国务院总理李克强在作政府工作报告时指出，当前我国疫情防控已进入“乙类乙管”常态化防控阶段，要更加科学、精准、高效做好防控工作，围绕保健康、防重症，重点做好老年人、儿童、患基础性疾病群体的疫情防控和医疗救治，推进疫苗迭代升级和新药研制，切实保障群众就医用药需求，守护好人民生命安全和身体健康。
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